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Unité INSERM U1035

Site internet :

http://www.u1035.u-bordeaux2.fr

Coordonnées : Accès

Présentation

L’objectif général de l’unité INSERM U1035 s’inscrit dans une démarche de lutte contre plusieurs maladies graves, d’origine génétique ou cancéreuse. Nous développons de manière intégrée des études fondamentales sur la biologie et la différenciation des cellules souches d’origine médullaire ou cutanées et des études plus appliquées sur les mécanismes moléculaires responsables de l’échec de certains traitements ainsi que des interventions thérapeutiques utilisant le transfert de gènes d’intérêt (thérapie génique) ou de siRNA dirigés contre une cible spécifique.


La formation INSERM est composée de deux équipes qui partagent une thématique commune, à savoir l’étude des cellules souches hématopoïétiques (CSH) normales et pathologiques avec un volet important concernant l’intervention thérapeutique. Il existe donc une étroite collaboration avec des membres des deux équipes participant à un même projet.

Le but général des projets de l’équipe 1 est le transfert de gènes à visée thérapeutique dans les cellules hématopoïétiques et épidermiques. Les 2 premiers projets concernent la correction par transfert rétroviral de déficits génétiques responsables de maladies hématologiques (les porphyries érythropoïétiques). Le premier projet concerne un modèle murin de porphyrie érythropoïétique congénitale (PEC) obtenu récemment au laboratoire et un modèle murin « humanisé » dans lesquels des cellules hématopoïétiques humaines porphyriques sont greffées à une souris immunodéficiente; le deuxième modèle murin est celui de la protoporphyrie érythropoïétique (PPE). Dans les 2 cas, les cellules médullaires murines ou humaines sont transduites ex vivo à l’aide de vecteurs lentiviraux et réimplantées chez les souris receveuses. Le troisième projet concerne le transfert de gènes codant pour des enzymes antioxydantes, dans le but de renforcer l’effet photoprotecteur de ces enzymes en cas d’exposition aux UV. Deux modèles cellulaires sont utilisés : cellules épidermiques normales de phototype faible et cellules de xeroderma pigmentosum de type C (XPC), maladie génétique due à un déficit du système NER (« nucleotide excision repair »). Une technique chirurgicale développée récemment au laboratoire permet de greffer avec succès un épiderme humain reconstruit (génétiquement modifié ou non) chez la souris immunodéficiente qui est exposée de façon chronique (6 mois) aux UV. Ce projet a pour but de vérifier que l’effet photoprotecteur dû à la surexpression du gène catalase à court terme dans les expériences de transfert de gène est maintenu in vivo et peut s’appliquer à la prévention des cancers cutanés.

Ces 3 projets de recherche ont à moyen ou long terme une application majeure : la thérapie génique chez l’homme. Un premier protocole clinique de thérapie génique est en cours pour la porphyrie érythropoïétique congénitale.
Le but général du projet de l’équipe 2 est une meilleure compréhension de l’hématopoïèse leucémique devant déboucher sur la mise en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Les protéines tyrosines kinases (TK) jouent un rôle essentiel en contrôlant les  principales fonctions cellulaires. Dans les cellules cancéreuses, ces enzymes peuvent être dérégulées, conduisant principalement à la perte du contrôle de la croissance cellulaire normale. Les traits communs des syndromes myéloprolifératifs (dont la leucémie myéloïde chronique ou LMC) sont de présenter une hyperplasie myéloïde prédominante d’une lignée, un risque de transformation en leucémie aiguë et le dérèglement de tyrosines kinases (TK). La LMC est caractérisée par un gène anormal BCR-ABL et donc une protéine anormale dont l’activité TK est augmentée. Le développement d’un inhibiteur de TK appelé imatinib (Glivec) a permis un progrès thérapeutique très important pour les patients atteints de LMC. Cependant, il existe des résistances à ce traitement illustrant l’adaptation des cellules leucémiques à une inhibition spécifique et témoignant d’anomalies moléculaires additionnelles. Nous développons actuellement une stratégie qui consiste à étudier le transcriptome et le protéome de cellules sensibles et résistantes à l’imatinib. Cette double approche permet d’étudier des lignées et des cellules provenant de patients. Nos premières études nous ont conduit à identifier plusieurs familles de protéines pouvant participer à la résistance comme par exemple les protéines chaperonnes « heat shock protein » (HSP). Nous espérons ainsi, en utilisant le modèle de la LMC résistante à l’imatinib identifier des candidats moléculaires pouvant servir de cible thérapeutique. En collaboration avec l’équipe 1, de nouvelles approches thérapeutiques utilisant le Glivec dans les maladies non cancéreuses sont actuellement en cours de test, en particulier pour la sclérodermie (renvoi à éditorial).

 
 
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